L'istidina fornisce a lungo

Scientific Reports volume 5, numero articolo: 15356 (2015) Citare questo articolo

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La formazione di cicatrici gliali impedisce la neurogenesi e il recupero funzionale neurale in seguito all'ischemia cerebrale. L'istamina ha mostrato neuroprotezione nella fase iniziale dopo l'ischemia cerebrale, tuttavia, il suo effetto a lungo termine, soprattutto sulla formazione di cicatrici gliali, non è stato caratterizzato. Con vari regimi di somministrazione costruiti per l’istidina, un precursore dell’istamina, abbiamo scoperto che il trattamento con istidina ad alte dosi nella fase iniziale e a basse dosi nella fase avanzata ha dimostrato la più notevole neuroprotezione a lungo termine con diminuzione del volume dell’infarto e miglioramento della funzione neurologica. In particolare, questo regime di trattamento ha anche ridotto notevolmente l’area della cicatrice gliale e ha facilitato la migrazione degli astrociti verso il nucleo dell’infarto. Nel test di guarigione delle ferite e nel test transwell, l'istamina ha promosso significativamente la migrazione degli astrociti. Gli antagonisti dei recettori H2 hanno invertito la promozione della migrazione degli astrociti e la neuroprotezione fornita dall'istidina. Inoltre, l'istamina ha sovraregolato la piccola GTPasi Rac1 legata al GTP, mentre un inibitore di Rac1, NSC23766, ha abrogato la neuroprotezione dell'istidina e la sua promozione della migrazione degli astrociti. I nostri dati hanno indicato che un trattamento con istidina dose/stadio dipendente, mediato dal recettore H2, ha promosso la migrazione degli astrociti verso il nucleo dell’infarto, con beneficio del recupero neurologico post-ischemia cerebrale a lungo termine. Pertanto, prendere di mira il sistema istaminergico può essere una strategia terapeutica efficace per il danno da ischemia cerebrale a lungo termine attraverso le sue azioni sugli astrociti.

L’ischemia cerebrale è la principale causa di morte e disabilità negli adulti. Attualmente, l’unico trattamento approvato per l’ischemia cerebrale è l’attivatore tissutale del plasminogeno, che conferisce riperfusione all’area ischemica quando somministrato entro 4,5 ore dall’ischemia. Non è ancora disponibile alcun agente terapeutico neuroprotettivo efficace per le lesioni cerebrali a lungo termine dopo l’ischemia. I complessi eventi fisiopatologici successivi all'ischemia cerebrale si evolvono sia temporalmente che spazialmente1, il che ostacola lo sviluppo di un agente neuroprotettivo vitale2. Ad esempio, gli antagonisti NMDA sono efficaci per alleviare l'eccitotossicità neuronale nella fase iniziale dopo l'ischemia, mentre potrebbero non favorire il recupero neurologico a lungo termine, poiché i recettori NMDA sono cruciali nella neuroplasticità3,4.

Gli astrociti sono coinvolti in modo critico nei progressi fisiopatologici neuronali successivi all'ischemia cerebrale: già 6 ore dopo l'esordio dell'ischemia cerebrale, gli astrociti si attivano per facilitare la sopravvivenza dei neuroni possibilmente attraverso la difesa antiossidante, il supporto metabolico e la secrezione di sostanze neuroprotettive; questi astrociti reattivi formano anche una barriera per limitare la diffusione della lesione e la risposta immunitaria locale5,6. Quindi, un miglioramento della sopravvivenza degli astrociti è un mezzo cruciale per proteggere il cervello dall’ischemia cerebrale7. Tuttavia, la cicatrice gliale, una barriera composta in gran parte da astrociti, può impedire la neurogenesi nella fase avanzata delle lesioni neuronali ischemiche. Infatti, la soppressione della cicatrice gliale può favorire la neurogenesi e il recupero neurologico8. Ciò solleva la possibilità che la strategia di trattamento dipendente dalla dose e dallo stadio possa essere un modo ragionevole di terapia per le lesioni cerebrali ischemiche coordinando gli effetti dipendenti dal tempo degli astrociti.

Nel nostro studio precedente, è stato scoperto che l'istamina protegge in modo significativo gli astrociti dalle lesioni indotte dalla privazione di ossigeno e glucosio9. La sovraregolazione mediata dal recettore H1 astrocitico delle espressioni della glutammina sintetasi e del trasportatore del glutammato 1 contribuisce all'effetto protettivo dell'istamina attraverso l'eliminazione del glutammato extracellulare ridondante, che aiuta ad alleviare l'eccitotossicità nella fase iniziale dell'ischemia cerebrale9,10. Inoltre, prove considerevoli dimostrano che l'istamina fornisce neuroprotezione nella fase iniziale dopo l'ischemia cerebrale11,12. La somministrazione intraperitoneale di istidina, un precursore dell'istamina, immediatamente e 6 ore dopo la riperfusione, allevia notevolmente l'infarto indotto dall'occlusione transitoria dell'arteria cerebrale media (tMCAO)11. Si ritiene che l'istamina abbia un effetto neuroprotettivo diretto alleviando l'eccitotossicità indotta da NMDA attraverso i recettori H2 e la via cAMP/PKA13. Inoltre, l'aumento dell'attività istaminergica centrale sopprime il reclutamento delle cellule infiammatorie dopo l'ischemia cerebrale14. Nel loro insieme, il sistema istaminergico sembra essere un potenziale bersaglio terapeutico per le lesioni cerebrali indotte dall'ischemia cerebrale.